لینک کوتاه مطلب : https://hsgar.com/?p=3755

شبیه سازی کامپیوتری پروتئین ها به کشف علت مقاومت در برابر شیمی درمانی کمک می کند |

درک اینکه چرا و چگونه مقاومت در برابر شیمی درمانی رخ می دهد گام بزرگی در جهت بهینه سازی درمان های سرطان است.

تیمی از دانشمندان از جمله مارکوس سیلیگراز مرکز سرطان استونی بروک و دانشکده پزشکی رنسانس در دانشگاه استونی بروک، معتقدند که فرآیند جدیدی را یافته اند که از طریق آن مقاومت دارویی اتفاق می افتد. آنها از یک مدل شبیه‌سازی کامپیوتری استفاده می‌کنند که به آنها کمک می‌کند تا بفهمند مولکول‌ها دقیقا چگونه با داروی سرطان Imatinib (معروف به Gleevec) در فرآیند مقاوم در برابر شیمی‌درمانی برهم‌کنش می‌کنند. Imatinib لوسمی میلوئیدی مزمن (CML) را بسیار موثر درمان می‌کند، با این حال بسیاری از بیماران در مراحل پایانی مقاومت دارویی را تجربه می‌کنند که باعث می‌شود دارو در آن مرحله حداقل اثربخشی داشته باشد.

این تحقیق در مقاله منتشر شده در Angewandte Chemieژورنال برتر شیمی، و بر اساس تحقیقات قبلی که در سال 2021 به تفصیل انجام شده است PNAS.

ایماتینیب پروتئین کیناز BCR-Abl را که یک دستگاه سیگنال دهی سلولی بیش از حد فعال در CML است، مهار می کند. در مطالعه PNAS، محققان نشان دادند که تغییرات در پلان ساختمان کیناز می‌تواند اتصال Imatinib به کیناز را سخت‌تر کند و همچنین آزادسازی دارو از کیناز را سرعت بخشد. در مقاله Angewandte Chemie، تیم تحقیقاتی روش محاسباتی را که توسط یکی از نویسندگان Pratyush Tiwary از دانشگاه مریلند توسعه داده شد، انتخاب کردند که آنها را قادر ساخت تا آزادسازی بسیار آهسته Imatinib از کیناز را مطالعه کنند.

سیلیگر، دانشیار دپارتمان فارماکولوژی، گفت: «این روش به خودی خود یک دستاورد فنی بزرگ است که توانایی‌های محاسباتی را برای تحقیقات مقاومت دارویی گسترش می‌دهد و مهمتر از همه به ما منجر شد که بتوانیم پیش‌بینی کنیم که پروتئین‌های سالم و جهش‌یافته چقدر سریع این دارو را آزاد می‌کنند.» علوم. برای اولین بار، ما می‌توانیم رهاسازی یک دارو از یک پروتئین را با چنین جزئیات و دقت مشاهده کنیم. علاوه بر این، ما می‌توانیم نشان دهیم که جهش به طور اساسی در مسیر خروج دارو از پروتئین تغییر می‌کند.

ساختار سه بعدی داروی سرطان هدف Abl kinase (خاکستری) متصل به داروی ضد سرطان Imatinib. به طور معمول، دارو از طریق فلش آبی با کندی خارج می شود. تغییر در کیناز (کره قرمز) باعث خروج دارو از طریق یک مسیر سریع (فلش قرمز) می شود.
اعتبار: Aziz M. Rangwala

“این مهم است زیرا سرعت انتشار دارو ممکن است به همان اندازه برای اثر درمانی دارو مهم باشد که یک دارو چقدر محکم به پروتئین متصل می شود.”

Seeliger بیشتر توضیح می دهد که این روش می تواند پایه ای برای درک مکانیسم های مولکولی پشت مقاومت در برابر شیمی درمانی فراهم کند.

به طور گسترده تر، پیامدهای آنچه آنها کشف کردند این بود که اگر دانشمندان بتوانند بفهمند داروها چگونه از پروتئین هایشان آزاد می شوند، ممکن است بتوانند داروهایی با رهایش آهسته تر و تأثیر درمانی بالاتر طراحی کنند. علاوه بر این، اگر انتشار سریع دارو باعث مقاومت دارویی شود، و پزشکان بتوانند نشان دهند که این اتفاق می‌افتد، ممکن است بتوانند با درخواست از بیمار برای مصرف بیشتر دارو، اثربخشی دارو را دوباره فعال کنند.

زمینه آزمایش جهش از طریق روش محاسباتی در مقاله PNAS تشریح شد. Seeliger و همکارانش نحوه اتصال Imatinib به جهش را در بیماران مبتلا به CML مقاوم به imatinib آزمایش کردند. آنها دریافتند که اکثر جهش ها به راحتی به ایماتینیب متصل می شوند، بنابراین این سوال مطرح شد که چگونه این جهش ها باعث ایجاد مقاومت در بیماران می شوند؟ سپس محققان چندین جهش یافته را شناسایی کردند که به آسانی Imatinib را متصل می کردند اما دارو را بسیار سریعتر آزاد می کردند.

پس از شناسایی این جهش‌یافته‌ها با رهاسازی سریع‌تر دارو، این تیم از تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMR) و دینامیک مولکولی برای پیوند دادن پروتئین به جداسازی دارو استفاده کردند – که زیربنای اهمیت سینتیک‌های جداسازی دارو برای اثربخشی دارو است. این به آنها امکان داد تا مکانیسم جدیدی از مقاومت Imatinib را شناسایی کنند.

کار منتج به مقاله منتشر شده در PNAS شامل تلاش‌های مشترک سیلیگر و همکارانش در استونی بروک و محققان مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering و دانشگاه گوته فرانکفورت آلمان بود.

تحقیقاتی که منجر به مقاله جدیدتر شد توسط تیواری و همکارانش در دانشگاه مریلند و با همکاری سیلیگر و دانشمندان موسسه برود در MIT و دانشگاه هاروارد هدایت شد.

لینک منبع

ارسال یک پاسخ

آدرس ایمیل شما منتشر نخواهد شد.